ขจรศักดิ์ รัตนนิสสัย เกิดเมื่อวันที่ 7 กุมภาพันธ์ 2509 ที่จังหวัดชลบุรี เขาเริ่มเข้าวงการบันเทิงด้วยการถ่ายแฟชั่น เดินแบบ และถ่ายโฆษณา ก่อนจะได้รับการชักชวนจาก ไท เอ็นเตอร์เทนเมนต์ ค่ายหนังของคนรุ่นใหม่ในขณะนั้น ให้มารับบทนำใน รักแรกอุ้ม (2531) ขจรศักดิ์ และ จันทร์จิรา จูแจ้ง คู่นักแสดงนำในเรื่อง ได้รับการฝึกฝนด้านการแสดงจาก ยุทธนา มุกดาสนิท ผู้กำกับภาพยนตร์คนสำคัญ ต่อมา เขาได้รับการวางตัวจากยุทธนา ให้เป็นหนึ่งในตัวละครหลักของภาพยนตร์อิงประวัติศาสตร์การเมืองไทยเรื่อง 2482 นักโทษประหาร ร่วมกับดาราชั้นนำหลายคน แต่สุดท้ายกลับประสบปัญหาจนทำให้ยุทธนาต้องพับโครงการสร้างไป ก่อนที่ขจรศักดิ์จะมีผลงานเรื่องที่สองออกฉายคือ พริกขี้หนูกับหมูแฮม (2532) 

ปี 2534 ขจรศักดิ์มีผลงานการแสดงที่แตกต่างออกไป 2 เรื่อง คือหนังตลกเรื่อง ไอ้..คุณผี และหนังแนวฟิล์มนัวร์เรื่อง กะโหลกบางตายช้า กะโหลกหนาตายก่อน จากนั้นในปี 2536 เขาได้เป็นนักร้องออกอัลบั้ม และมีผลงานเพลงที่เป็นเอกลักษณ์เฉพาะตัวติดหูแฟน ๆ นับเป็นช่วงเวลาที่เขามีชื่อเสียงขจรขจายโด่งดังมากที่สุด

แม้จะเริ่มลดบทบาทในวงการบันเทิงลงในเวลาต่อมา แต่ขจรศักดิ์ก็ยังมีผลงานภาพยนตร์ออกมาอยู่เป็นระยะ เช่น เสือ โจรพันธุ์เสือ (2541) แตก 4 รัก โลภ โกรธ เลว (2542) ยุวชนทหาร เปิดเทอมไปรบ (2543) รักสยามเท่าฟ้า (2551) ฯลฯ โดยภาพยนตร์เรื่องล่าสุดของเขาคือ Where We Belong ที่ตรงนั้น มีฉันหรือเปล่า (2562) ซึ่งนับเป็นการหวนคืนจอเงินในรอบหลายปีได้อย่างน่าประทับใจ เมื่อเขาได้รับการเสนอชื่อเข้าชิงรางวัลนักแสดงสมทบชายยอดเยี่ยมในหลายสถาบัน

ชมคลิปวิดีโอของกิจกรรมลานดาราช่วงสนทนาได้ที่ https://fb.watch/fQPq63ro5A/